全球ADC市场规模情况

ADC药物的制备流程复杂，兼具大分子与小分子的双重特性，整体工艺大致可以分为三个步骤：裸抗生产、细胞毒素与连接子生产、ADC原液和制剂生产三大模块。ADC药物的生产主要包括裸抗生产、Payload合成、Linker合成、Payload-linker合成、ADC偶联反应及纯化、ADC制剂生产等步骤。

1）裸抗生产：裸抗生产流程主要包括细胞库构建、上游发酵和下游纯化3个环节。抗体分子是ADC药物的核心组成部分，其活性对于药物的疗效至关重要。裸抗需要能够高度特异性地识别、结合肿瘤细胞表面的抗原，并可内化到细胞内，被转运至细胞内特定位置，进行细胞内加工释放有效载荷，需要具备高特异性和亲和力、低免疫原性和较长的半衰期等特征。目前，抗体偶联药物中主要的抗体免疫球蛋白G（IgG）包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4这4个亚型，现已获批的ADC药物中大多采用IgG1抗体，少数采用IgG4抗体。

2）细胞毒素与连接子生产：该环节生产流程通常包括有效载荷制备、连接子生产、连接子–有效载荷小分子生产。有效载荷通常应具有较强的细胞毒性、适当的水溶解性、低免疫原性、高稳定性、可修饰的官能团、具有较小的分子结构，并可发挥旁观者效应，其靶点应在细胞内部（如针对微管蛋白丝、DNA或RNA）。连接子在体内循环中需要保证足够的稳定性，一旦进入肿瘤细胞内部后可快速高效释放出有效载荷，其具备合适的亲水性/亲脂性，进而增强有效载荷结合和降低免疫原性的特性。

3）ADC原液和制剂生产：ADC原液制备通常包括抗体活化、偶联反应、色谱纯化、超滤浓缩、过滤分装等生产工序。偶联反应是将小分子药物与抗体上的活性基团进行连接形成完整抗体偶联药物分子的过程，一般分为随机偶联和定点偶联两类，这决定DAR值和均一性，直接影响药物的活性、耐受性和稳定性。随机偶联即与天然氨基酸的随机结合，该类方式无需对抗体进行改造，直接利用其表面的赖氨酸残基或通过还原二硫键释放半胱氨酸残基作为结合位点与连接子相连。目前已获批的ADC药物多采用此类偶联技术。