PI3K/AKT /mTOR 信号通路的下游效应蛋白及其功能

AKT是常见癌症失调通路PI3K/AKT/mTOR中的重要节点。38%癌症患者中发现了PI3K/AKT/mTOR通路的改变,主要包括磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）（30%），其次是PIK3CA（13%）和AKT1（1%）。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为PI3K/AKT/mTOR信号级联的关键节点。AKT的上游的蛋白PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），并最终导致AKT激活。AKT的激活过程可以被PTEN抑制：PTEN负调控PI3K信号通路，主要通过将PIP3转化为PIP2。PTEN功能的缺失将导致AKT的过度激活，引起肿瘤发生：AKT可激活下游的效应分子（主要是mTOR蛋白），进而刺激众多细胞过程，包括肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。

AKT的激活与抗癌治疗耐药和不良预后有关。AKT激活已被证明对抗HER2治疗、内分泌治疗和化疗治疗（顺铂、甲氨蝶呤或紫杉醇等）产生的耐药性有关。也有证据表明，PTEN缺失可以通过增加AKT激活来介导对CDK4/6抑制剂的耐药性。此外，研究表明，PTEN低表达是对HER2拮抗剂治疗反应不佳的良好预测指标。

AKT的三种亚型（AKT1,2,3）在体内不同组织分布，对肿瘤生长及发展的调节作用存在差异。AKT由三种亚型（AKT1、AKT2和AKT3）组成，三种AKT蛋白都具有三个功能结构域：具有pleckstrin-同源（PH）结构域的N端片段、一个中心激酶结构域（KD）和一个具有包含疏水基序的调节区（RR）的C端片段。AKT1在大多数组织中高度表达；AKT2主要在代谢组织中表